Hvad ved vi om det første russiske lægemiddel mod coronavirus

2024 Forfatter: Malcolm Clapton | [email protected]. Sidst ændret: 2023-12-17 03:51

Avivavir-tabletter er planlagt til at blive leveret til hospitaler i juni.

Det første russiske lægemiddel mod coronavirussygdom, Avifavir, modtog godkendelse fra sundhedsministeriet. Udvikleren af lægemidlet lover, at det vil sende de første partier af sit lægemiddel til hospitaler den 11. juni. Vi finder ud af, hvor disse gule piller kom fra, på hvilket princip stoffet virker, hvilke kliniske forsøg det allerede har gennemgået, og om det med sikkerhed kan siges, at vi har en kur mod COVID-19.

Hvor kom det fra

Avifavir er et handelsnavn for et russisk lægemiddel udviklet af den russiske direkte investeringsfond (RDIF) og ChemRar-gruppen af virksomheder. Imidlertid blev den aktive ingrediens i lægemidlet ikke opfundet i Rusland.

Dets internationale ikke-proprietære navn er favipiravir. Det blev udviklet af ansatte i det japanske firma Toyama Chemical, et datterselskab af FUJIFILM Pharmaceuticals Corporation.

Ifølge sin kemiske struktur er favipiravir et derivat af 6-fluor-3-oxo-3, 4-dihydropyrazin-2-carboxylsyre eller pyrazincarboxamid. Under en screening af et kemisk bibliotek opdagede Toyama-medarbejdere, at dette stof kan have aktivitet mod influenzavirus: når det først kommer ind i celler, der er inficeret med virussen, bliver favipiravir til en aktiveret form, der hæmmer aktiviteten af et vigtigt viralt enzym, RNA- afhængig RNA-polymerase.

Hvis RNA-polymerase deaktiveres, mister influenzavirus deres evne til at printe deres genetiske materiale, RNA, i inficerede celler. Som et resultat stopper produktionen af den virus, der allerede er kommet ind i cellerne. Dette er det unikke ved lægemidlet - normalt kan antivirale lægemidler kun forhindre vira i at trænge ind i cellerne.

RNA-afhængig RNA-polymerase er til stede ikke kun i influenzavirus, men også i alle RNA-vira. Desuden er det katalytiske domæne af RNA-polymerase - det er navnet på den del af molekylet, som enzymet i princippet kan virke på - struktureret på samme måde i alle RNA-vira. Og da favipiravir binder sig præcist til det katalytiske domæne af RNA-polymerase, havde japanerne grund til at betragte dette stof som et bredspektret antiviralt middel.

Toyama-medarbejdere registrerede favipiravir under Avigan-varenavnet og begyndte at undersøge det lovende lægemiddels aktivitet på RNA-vira lige fra influenza A- og B-virus til ebola. Resultaterne var blandede. For eksempel i tilfældet med ebola-virussen viste det sig, at stoffet virkede i aber, men når det blev anvendt på mennesker, var resultatet ikke særlig imponerende. På den ene side var dødeligheden hos 73 patienter fra Guinea, som fik favipiravir, lavere end hos patienter, der blev prøvet på anden måde. På den anden side var forskellen ikke så stor - 42,5 procent mod 57,8 procent - så det kan ikke garanteres, at der ikke kun er tale om en tilfældig tællende artefakt, da udvalget af patienter var meget lille. Den guineanske regering har dog godkendt dette lægemiddel som standardbehandling for ebola-virus.

I stoffets hjemland, i Japan, lykkedes det kun for Avigan i 2014 - og kun mod nye stammer af influenzavirus. Avigan er ikke blevet brugt mod sæsonbestemt influenza.

Desuden blev stoffet godkendt ikke kun mod den "nye" influenza, men udelukkende til situationer, hvor eksisterende antivirale lægemidler var ineffektive - altså som en sidste udvej. I seks år fra godkendelsesøjeblikket er en sådan situation ikke opstået en eneste gang, så stoffet blev aldrig brugt i forbindelse med en rigtig influenzaepidemi.

En gennemgang af 29 kliniske forsøg (4.299 deltagere), hvoraf seks var fase 2- og 3-undersøgelser (allerede evaluerede lægemiddeleffektivitet), fandt, at favipiravir "demonstrerer en gunstig sikkerhedsprofil" med 0,4 procent af alvorlige bivirkninger. Ikke desto mindre er der stadig problemer med lægemidlets sikkerhed.

Japanske forskere, der undersøgte mulighederne for at bruge stoffet til svær influenza, understregede, at Avigan er kontraindiceret hos gravide kvinder: stoffet havde teratogene og embryotoksiske virkninger på dyr. Andre mulige problemer omfatter nedsat appetit, kvalme, opkastning, en stigning i koncentrationen af urinsyre i blodet (hyperukæmi) og leverskade.

Favipiravir og COVID-19

I marts 2020 sagde Zhang Xinmin, direktør for National Center for Biotechnology Development, som er en del af det kinesiske sundhedsministerium, at favipiravir "har vist god klinisk effekt mod den nye coronavirus-sygdom (COVID-19)." Ifølge mindst et åbent, ikke-randomiseret studie kom 35 kinesiske patienter med coronavirus-sygdom, som fik favipiravir (undersøgelsen sagde ikke, hvilket lægemiddel der var tale om - det originale Avigan eller et kinesisk lægemiddel med samme aktive ingrediens) hurtigere og led mindre fra komplikationer end 45 patienter, der blev behandlet med andre lægemidler (lopinavir og ritonavir).

Lægemidlets effektivitet mod COVID-19 er i øjeblikket ved at blive evalueret i kliniske forsøg i Japan. Den 9. april annoncerede FUJIFILM starten på anden fase af Avigan kliniske forsøg, som vil finde sted i USA, som vil involvere 50 patienter med coronavirus sygdom. Ifølge nogle udenlandske data blev favipiravir i april-maj testet i yderligere 16 kliniske forsøg, men der er ikke et eneste afsluttet klinisk forsøg, der ville vise, at favipiravir eller Avigan er effektive mod coronavirus sygdom.

russisk stof

Enhver medicin består af et aktivt stof og et fyldstof (færdig doseringsform). Det russiske antivirale lægemiddel indeholder det samme aktive stof som det japanske lægemiddel - det vil sige 200 milligram favipiravir per tablet. Som i en samtale med "N + 1" påpeget af repræsentanten for den russiske direkte investeringsfond Arseniy Palagin, er fyldstoffet til det russiske lægemiddel dets eget. Instruktionerne siger, at hjælpestofferne inkluderer mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, kolloid siliciumdioxid, magnesiumstearat og povidon K-30. Patentbeskyttelsesperioden for den originale japanske Avigan udløb i 2019, så lægemidlet kan betragtes som et lovligt produceret generisk lægemiddel.

Russiske kliniske forsøg med Avifavir er heller ikke færdige endnu. Fuldførte kun den første og anden fase af en multicenter randomiseret undersøgelse, bekræfter samtalepartneren "N + 1" fra RDIF. Den første fase involverede 60 personer - 20 af dem var inkluderet i kontrolgruppen, som blev behandlet med standardmetoder. Data om alderssammensætningen og sværhedsgraden af forsøgspersonernes tilstand blev ikke afsløret.

Her er, hvad udviklerne selv rapporterer om resultaterne af disse tests:

• nye bivirkninger ud over dem, som japanerne registrerede for mange år siden, afslørede de ikke;
• efter fire dages behandling testede 65 procent af personerne i forsøgsgruppen negative for coronavirus (i kontrolgruppen var sådanne tilfælde omkring 30 procent);
• efter tre dage vendte 68 procent af personerne fra forsøgsgruppen tilbage til normal temperatur (i kontrollen skete det på den sjette dag).

Sundhedsministeriet godkendte starten på tredje fase af Avifavir-forsøgene den 1. maj 2020. I denne fase skal i alt 390 personer ifølge dataene på hjemmesiden for Statens Lægemiddelregister deltage. De samme data viser, at favipiravir testes af yderligere to russiske virksomheder: Drugs Technology (en del af R-Pharm-gruppen) og Promomed. Begge virksomheder begyndte at teste i slutningen af maj.

Selvom forsøgene ikke er afsluttet, og kun delvise data om effektiviteten er kendt, tillod sundhedsministeriet registreringen af lægemidlet før tid - i henhold til den fremskyndede procedure, der blev vedtaget under RF-regeringens dekret af 3. april 2020 nr. 441 Dette dekret fastslår, at "en reduktion i omfanget af undersøgelser" er tilladt "under betingelserne for truslen om opståen og eliminering af en nødsituation ".

Så producenten lover allerede at bringe de første partier tabletter til hospitaler inden udgangen af næste uge.

Instruktionerne til lægemidlet siger, at det er "udarbejdet på baggrund af en begrænset mængde kliniske data om brugen af lægemidlet og vil blive suppleret, efterhånden som nye data bliver tilgængelige." Imidlertid er kontraindikationer allerede blevet identificeret. Som i tilfældet med den japanske Avigan er dette planlægning af graviditet, graviditet og amningsperioden - det generiske er også potentielt teratogent. Patienter med gigt og hyperurikæmi bør bruge medicinen med forsigtighed. Derudover blev listen over kontraindikationer til det russiske generiske lægemiddel suppleret med overfølsomhed over for det aktive stof, alder op til 18 år, alvorlig lever- og nyresvigt.

Lægemidlet vil ikke blive leveret til apoteker: ifølge instruktionerne kan lægemidlet kun bruges på hospitaler.

Hvad er bundlinjen

Avifavir er et generisk lægemiddel af Favipiravir, som har en særskilt virkningsmekanisme og gennemgår kliniske forsøg i Rusland og i udlandet.

Resultaterne af mellemliggende kliniske forsøg viser, at stoffet er lovende: det var muligt at bestemme den terapeutiske effekt, at dømme efter udsagn fra udviklerne, på de små prøver, at de formåede at teste det. Men indtil de kliniske forsøg er afsluttet, og deres resultater er offentliggjort i peer-reviewed internationale tidsskrifter, kan vi ikke være helt sikre på, at Avifavir virkelig hjælper mod coronavirus-sygdom. Pressetjenesten fra ChemRar, lægemidlets udvikler, besvarede ikke N + 1's spørgsmål på tidspunktet for offentliggørelsen af denne tekst.

Nu har vi ikke medicin, der målrettet og effektivt ville virke mod SARS - CoV - 2-virussen. Alle ansøgere til denne titel nu er stoffer kendt før fremkomsten af det nye coronavirus, som i kliniske forsøg (som lige er begyndt) konsekvent har vist en form for positiv effekt med en række begrænsninger. Der er to af dem lige nu.

Den første er Remdesivir, som kom på forsiderne i maj, et lægemiddel, der allerede før COVID-19-epidemien var beregnet til at behandle en anden coronavirus-infektion, Middle East Respiratory Syndrome (MERS). Den amerikanske regulator godkendte den kliniske brug af Remdesivir uden at vente på den formelle afslutning af lægemiddelforsøg - tilstedeværelsen af en stabil effekt i foreløbige forskningsdata overbeviste lægelige embedsmænd. Denne situation blev sammenlignet med tidlig registrering af AZT, det første HIV-lægemiddel.

Samtidig har Remdesivir aldrig hævdet status som en "sølvkugle": test viser, at mennesker med svære symptomer - som har brug for kunstig ventilation af lungerne, kan det ikke hjælpe, og for dem med lettere symptomer reducerer det tiden med sygdom med fire dage. Mange andre effekter - for eksempel reduktionen i dødeligheden af sygdommen sammenlignet med andre lægemidler - blev ikke vist med statistisk signifikans i disse forsøg. Prøven af Remdesivir-forsøg, rapporteret i slutningen af maj af New England Journal of Medicine, var 1.059 personer.

Elena Verbitskaya Leder af Institut for Biomedicinsk Statistik ved St. Petersburg State Medical University opkaldt efter akademiker I. P. Pavlov.

60 fag - er det meget eller lidt?

Antallet af forsøgspersoner, der kræves for at teste lægemidlets effektivitet, beregnes ved hjælp af specielle formler, der tager højde for mange variabler: for eksempel egenskaberne ved de indikatorer, der formodes at blive taget i betragtning, deres spredning, niveauet af afvigelse fra indikatorer for kontrolgruppen, som vil blive betragtet som klinisk signifikante.

Der tildeles indikatorer, som vil blive taget i betragtning under testene. Den vigtigste er som regel dødelighed. Ved luftvejsinfektioner anvendes integrerede indikatorer, som tager højde for fx antal dage med feber, tiden på intensiv eller intensiv afdeling, på mekanisk ventilation og hoste. Alle omregnes til point efter en bestemt formel, og derefter sammenlignes forsøgsgruppens point med kontrolgruppens point.

Til noget forskning vil 20 emner være nok. For nogle er 2.000 ikke nok.

Pilotforsøg i små grupper kan udføres forud for kliniske forsøg. Det er ikke ualmindeligt i en situation, hvor en effekt fundet på en gruppe på flere dusin personer efterfølgende "eroderer" i store grupper.

Favipiravir blev, ligesom Remdesivir, ikke oprindeligt udviklet som et middel specifikt mod den nye coronavirus. Lægemidlet for mange år siden - så meget, at patentet på det allerede er udløbet - blev tilpasset til behandling af influenza (strengt nye vira, ikke sæsonbetingede sygdomme) og testet mod ebola- og zika-virus.

Ja, russiske forskere ser ud til at have formået at fange effekten af dets brug i behandlingen af COVID-19 - men indtil videre er der på et lille udvalg på 60 personer ingen detaljerede oplysninger om metoderne til udvælgelse og sammensætning af hvilke.

Så vi ser ud til at have piller. Og for at sikre dig, at der virkelig er tale om en medicin, skal du vente lidt endnu.

Coronavirus. Antal inficerede:

243 093 598

i verden

8 131 164

i Rusland Se kort