"Det vigtigste for livet er døden": et interview med epigenetikeren Sergei Kiselyov

2024 Forfatter: Malcolm Clapton | [email protected]. Sidst ændret: 2023-12-17 03:51

Om mus, livsforlængelse og miljøets indvirkning på vores genom og menneskehedens fremtid.

Sergey Kiselev - Doktor i biologiske videnskaber, professor og leder af Epigenetics Laboratory ved Vavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of Sciences. I sine offentlige foredrag taler han om gener, stamceller, mekanismer for epigenetisk arv og fremtidens biomedicin.

Lifehacker talte med Sergey og fandt ud af, hvordan miljøet påvirker os og vores genom. Og vi lærte også, hvilken biologisk alder der er tildelt os af naturen, hvad det betyder for menneskeheden, og om vi kan komme med forudsigelser om vores fremtid ved hjælp af epigenetik.

Om epigenetik og dens indflydelse på os

Hvad er genetik?

Oprindeligt var genetik dyrkning af ærter af Gregor Mendel i det 19. århundrede. Han studerede frø og forsøgte at forstå, hvordan arvelighed påvirker for eksempel deres farve eller rynker.

Yderligere begyndte videnskabsmænd ikke kun at se på disse ærter udefra, men klatrede også indenfor. Og det viste sig, at arven og manifestationen af dette eller det træk er forbundet med cellekernen, især med kromosomerne. Så kiggede vi endnu dybere, inde i kromosomet, og så, at det indeholder et langt molekyle af deoxyribonukleinsyre - DNA.

Så antog vi (og beviste senere), at det er DNA-molekylet, der bærer den genetiske information. Og så indså de, at gener er kodet i dette DNA-molekyle i form af en bestemt tekst, som er informationsmæssige arvelige enheder. Vi lærte, hvad de er lavet af, og hvordan de kan kode for forskellige proteiner.

Så blev denne videnskab født. Det vil sige, at genetik er arven af visse egenskaber i en række generationer.

- Hvad er epigenetik? Og hvordan kom vi til den konklusion, at genetik alene ikke er nok til, at vi kan forstå naturens struktur?

Vi klatrede ind i cellen og indså, at gener er forbundet med et DNA-molekyle, der som en del af kromosomerne går ind i celler, der deler sig og nedarves. Men når alt kommer til alt, dukker en person også op fra kun én celle, hvori der er 46 kromosomer.

Zygoten begynder at dele sig, og efter ni måneder dukker der pludselig et helt menneske op, hvor de samme kromosomer er til stede. Desuden er de i hver celle, hvoraf der er omkring 10 i en voksens krop.¹⁴… Og disse kromosomer har de samme gener, som var i den oprindelige celle.

Det vil sige, at den oprindelige celle - zygoten - havde et bestemt udseende, formåede at dele sig i to celler, så gjorde det et par gange mere, og så ændrede dets udseende. En voksen er en flercellet organisme, der består af et stort antal celler. Sidstnævnte er organiseret i fællesskaber, som vi kalder stoffer. Og de danner til gengæld organer, som hver især har et sæt individuelle funktioner.

Cellerne i disse samfund er også forskellige og udfører forskellige opgaver. For eksempel er blodceller fundamentalt forskellige fra hår-, hud- eller leverceller. Og de deler sig hele tiden – for eksempel på grund af påvirkning fra et aggressivt miljø eller fordi kroppen simpelthen har et behov for vævsfornyelse. For eksempel taber vi i hele vores liv 300 kg epidermis - vores hud falder simpelthen af.

Og under reparationen fortsætter tarmcellerne med at være tarmcellerne. Og hudceller er hudceller.

De celler, der danner hårsækken og giver anledning til hårvækst, bliver ikke pludselig til et blødende hovedsår. Cellen kan ikke gå amok og sige: "Jeg er nu blod."

Men den genetiske information i dem er stadig den samme som i den oprindelige celle - zygoten. Det vil sige, at de alle er genetisk identiske, men de ser forskellige ud og udfører forskellige funktioner. Og denne mangfoldighed af dem er også nedarvet i en voksen organisme.

Det er denne form for arv, supragenetisk, som er over genetik eller uden for den, der kom til at blive kaldt epigenetik. Præfikset "epi" betyder "ud, over, mere."

Hvordan ser de epigenetiske mekanismer ud?

Der er forskellige typer af epigenetiske mekanismer - jeg vil tale om to vigtigste. Men der er andre, ikke mindre vigtige.

Den første er standarden for nedarvning af kromosompakning under celledeling.

Det giver læsbarhed af visse fragmenter af en genetisk tekst bestående af nukleotidsekvenser kodet med fire bogstaver. Og i hver celle er der en to meter lang DNA-streng bestående af disse bogstaver. Men problemet er, at det er svært at håndtere.

Tag en almindelig to meter tynd tråd, krøllet til en slags struktur. Det er usandsynligt, at vi finder ud af, hvor hvilket fragment er placeret. Du kan løse det sådan her: Vikl tråden på spoler, og læg dem oven på hinanden i hulrum. Således vil denne lange tråd blive kompakt, og vi vil helt klart vide, hvilket fragment af den er på hvilken spole.

Dette er princippet om at pakke genetisk tekst i kromosomer.

Og hvis vi skal have adgang til den ønskede genetiske tekst, kan vi nøjes med at vikle spolen lidt af. Selve tråden ændres ikke. Men det er viklet og lagt på en sådan måde, at det giver en specialiseret celle adgang til visse genetiske informationer, som konventionelt er på overfladen af spolen.

Hvis cellen udfører blodets funktion, vil lægningen af tråden og spolerne være den samme. Og for eksempel for leverceller, som udfører en helt anden funktion, vil stylingen ændre sig. Og alt dette vil gå i arv i en række celledelinger.

En anden velundersøgt epigenetisk mekanisme, der er mest omtalt, er DNA-methylering. DNA er som sagt en lang polymersekvens, cirka to meter lang, hvor fire nukleotider gentages i forskellige kombinationer. Og deres forskellige sekvens bestemmer et gen, der kan kode for en slags protein.

Det er et meningsfuldt fragment af en genetisk tekst. Og fra arbejdet med en række gener dannes cellens funktion. Du kan for eksempel tage en uldtråd – der pibler mange hår ud af den. Og det er disse steder, at methylgrupperne er placeret. Den fremspringende methylgruppe tillader ikke synteseenzymer at binde sig, og det gør også denne DNA-region mindre læsbar.

Lad os tage sætningen "du kan ikke have nåde til at henrette". Vi har tre ord - og afhængigt af placeringen af kommaer mellem dem, vil betydningen ændre sig. Det samme er med den genetiske tekst, kun i stedet for ord - gener. Og en af måderne at forstå deres betydning på er at vikle dem på en bestemt måde på en spole eller placere methylgrupper de rigtige steder. For eksempel, hvis "execute" er inde i spolerne, og "pardon" er udenfor, så vil cellen kun være i stand til at bruge betydningen af "hav nåde".

Og hvis tråden er viklet anderledes og ordet "udfør" er øverst, så bliver der en henrettelse. Cellen vil læse denne information og ødelægge sig selv.

Cellen har sådanne programmer for selvdestruktion, og de er ekstremt vigtige for livet.

Der er også en række epigenetiske mekanismer, men deres generelle betydning er placeringen af tegnsætningstegn for korrekt læsning af den genetiske tekst. Det vil sige, at DNA-sekvensen, selve den genetiske tekst, forbliver den samme. Men yderligere kemiske modifikationer vil dukke op i DNA, som skaber et syntakstegn uden at ændre nukleotiderne. Sidstnævnte vil simpelthen have en lidt anderledes methylgruppe, som som følge af den resulterende geometri vil stikke ud til siden af tråden.

Som et resultat opstår der et tegnsætningstegn: "Du kan ikke henrettes, (vi stammer, fordi der er en methylgruppe her) for at være barmhjertig." Så en anden betydning af den samme genetiske tekst dukkede op.

Den nederste linje er dette. Epigenetisk arv er en type arv, der ikke er relateret til rækkefølgen af den genetiske tekst.

Sagt groft, er epigenetik en overbygning over genetik?

Dette er ikke rigtig en overbygning. Genetik er et solidt fundament, fordi en organismes DNA er uændret. Men en celle kan ikke eksistere som en sten. Livet skal tilpasse sig sit miljø. Derfor er epigenetik en grænseflade mellem en stiv og utvetydig genetisk kode (genom) og det ydre miljø.

Det gør det muligt for det uændrede arvede genom at tilpasse sig det ydre miljø. Desuden er sidstnævnte ikke kun det, der omgiver vores krop, men også hver nabocelle for en anden celle i os.

Er der et eksempel på epigenetisk påvirkning i naturen? Hvordan ser det ud i praksis?

Der er en række mus - agouti. De er kendetegnet ved en bleg rødlig-pink farve. Og også disse dyr er meget utilfredse: fra fødslen begynder de at blive syge med diabetes, har en øget risiko for fedme, de udvikler onkologiske sygdomme tidligt, og de lever ikke længe. Dette skyldes det faktum, at et bestemt genetisk element blev inkorporeret i regionen af "agouti"-genet og skabte en sådan fænotype.

Og i begyndelsen af 2000'erne oprettede den amerikanske videnskabsmand Randy Girtl et interessant eksperiment på denne linje af mus. Han begyndte at fodre dem med plantefødevarer rig på methylgrupper, det vil sige folinsyre og B-vitaminer.

Som et resultat, afkom af mus opvokset på en diæt med højt indhold af visse vitaminer, blev pelsen hvid. Og deres vægt vendte tilbage til normal, de holdt op med at lide af diabetes og døde tidligt af kræft.

Og hvad var deres bedring? Det faktum, at der var en hypermethylering af agouti-genet, hvilket førte til fremkomsten af en negativ fænotype i deres forældre. Det viste sig, at dette kunne løses ved at ændre det ydre miljø.

Og hvis fremtidige afkom støttes på den samme diæt, vil de forblive de samme hvide, glade og sunde.

Som Randy Girtle sagde, er dette et eksempel på, at vores gener ikke er skæbne, og vi kan på en eller anden måde kontrollere dem. Men hvor meget er stadig et stort spørgsmål. Især når det kommer til en person.

Er der eksempler på en sådan epigenetisk påvirkning af miljøet på mennesker?

Et af de mest kendte eksempler er hungersnøden i Holland i 1944-1945. Det var de sidste dage af den fascistiske besættelse. Så afbrød Tyskland alle leveringsruter for mad i en måned, og titusindvis af hollændere døde af sult. Men livet gik videre - nogle mennesker blev stadig undfanget i den periode.

Og de led alle af overvægt, havde tendens til overvægt, diabetes og nedsat levetid. De havde meget lignende epigenetiske modifikationer. Det vil sige, at deres geners arbejde var påvirket af ydre forhold, nemlig den kortvarige sult hos forældre.

Hvilke andre eksterne faktorer kan påvirke vores epigenom på en sådan måde?

Ja, alt påvirker: et stykke brød spist eller en skive appelsin, en røget cigaret og vin. Hvordan det fungerer, er en anden sag.

Det er enkelt med mus. Især når deres mutationer er kendt. Folk er meget sværere at studere, og forskningsdata er mindre pålidelige. Men der er stadig nogle sammenhængsundersøgelser.

For eksempel var der en undersøgelse, der undersøgte DNA-methylering hos 40 børnebørn af Holocaust-ofre. Og forskere identificerede i deres genetiske kode forskellige regioner, der korrelerede med gener, der er ansvarlige for stressende forhold.

Men igen, dette er en sammenhæng på en meget lille prøve, ikke et kontrolleret eksperiment, hvor vi gjorde noget og fik visse resultater. Det viser sig dog igen: alt, hvad der sker med os, påvirker os.

Og hvis du passer på dig selv, især når du er ung, kan du minimere de negative effekter af det ydre miljø.

Når kroppen begynder at falme, viser det sig værre. Selvom der er én publikation, hvor der står, at det er muligt, og i dette tilfælde kan vi gøre noget ved det.

Vil ændringen i en persons livsstil påvirke ham og hans efterkommere?

Ja, og det er der masser af beviser for. Det er os alle sammen. Det faktum, at vi er syv milliarder, er et bevis. For eksempel er den forventede levetid for mennesker og dens antal steget med 50 % i løbet af de sidste 40 år på grund af det faktum, at fødevarer generelt er blevet mere overkommelige. Disse er epigenetiske faktorer.

Tidligere nævnte du de negative konsekvenser af Holocaust og hungersnød i Holland. Og hvad har en positiv effekt på epigenomet? Standardrådet er at balancere din kost, holde op med alkohol og så videre? Eller er der noget andet?

Jeg ved ikke. Hvad betyder ernæringsmæssig ubalance? Hvem fandt på en afbalanceret kost? Hvad der i øjeblikket spiller en negativ rolle i epigenetik er overskydende ernæring. Vi overspiser og fedter. I dette tilfælde smider vi 50 % af maden i skraldespanden. Dette er et stort problem. Og ernæringsbalancen er et rent handelstræk. Dette er en kommerciel and.

Livsforlængelse, terapi og menneskehedens fremtid

Kan vi bruge epigenetik til at forudsige en persons fremtid?

Vi kan ikke tale om fremtiden, for vi kender heller ikke nuet. Og forudsige er det samme som at gætte på vandet. Ikke engang på kaffegrumset.

Alle har deres egen epigenetik. Men hvis vi for eksempel taler om forventet levetid, så er der generelle mønstre. Jeg understreger - for i dag. For først troede vi, at de arvelige træk var begravet i ærterne, så i kromosomerne og til sidst - i DNA'et. Det viste sig trods alt ikke rigtig i DNA, men derimod i kromosomer. Og nu begynder vi endda at sige, at på niveauet af en flercellet organisme, under hensyntagen til epigenetik, er tegnene allerede begravet i en ært.

Viden bliver løbende opdateret.

I dag er der sådan noget som et epigenetisk ur. Det vil sige, at vi har beregnet den gennemsnitlige biologiske alder for en person. Men de gjorde det for os i dag, efter moderne menneskers model.

Hvis vi tager personen i går - ham der levede for 100-200 år siden - for ham kan dette epigenetiske ur vise sig at være helt anderledes. Men vi ved ikke hvilken slags, for disse mennesker er der ikke længere. Så dette er ikke en universel ting, og ved hjælp af dette ur kan vi ikke beregne, hvordan fremtidens person vil være.

Sådanne forudsigende ting er interessante, underholdende og selvfølgelig nødvendige, da de i dag giver et instrument i hånden - en løftestang som i Archimedes. Men der er ikke noget omdrejningspunkt endnu. Og nu hugger vi til venstre og højre med et håndtag og prøver at forstå, hvad der kan læres af alt dette.

Hvad er den forventede levetid for en person ifølge DNA-methylering? Og hvad betyder det for os?

For os betyder det kun, at den maksimale biologiske alder, som naturen har givet os i dag, er omkring 40 år. Og den virkelige alder, som er produktiv for naturen, er endnu mindre. Hvorfor det? For det vigtigste for livet er døden. Hvis organismen ikke frigør plads, territorium og fødeområde til en ny genetisk variant, vil dette før eller siden føre til degeneration af arten.

Og vi, samfundet, invaderer disse naturlige mekanismer.

Og efter at have modtaget sådanne data nu, vil vi om et par generationer være i stand til at udføre en ny undersøgelse. Og vi vil helt sikkert se, at vores biologiske alder vil vokse fra 40 til 50 eller endda 60. Fordi vi selv skaber nye epigenetiske forhold – som Randy Girtl gjorde med mus. Vores pels bleger.

Men du skal stadig forstå, at der er rent fysiologiske begrænsninger. Vores celler er fyldt med affald. Og i løbet af livet akkumuleres ikke kun epigenetiske, men også genetiske ændringer i genomet, hvilket fører til udbrud af sygdomme med alderen.

Derfor er det på høje tid at indføre en så vigtig parameter som den gennemsnitlige længde af et sundt liv. Fordi usundt kan være længe. For nogle starter det ret tidligt, men på stoffer kan disse mennesker leve op til 80 år.

Nogle rygere lever 100 år, og folk, der fører en sund livsstil, kan dø som 30-årig eller blive alvorligt syge. Er dette bare et lotteri eller handler det om genetik eller epigenetik?

Du har sikkert hørt den joke, at drukkenbolte altid er heldige. De kan falde selv fra den tyvende etage og ikke gå i stykker. Selvfølgelig kan dette være. Men vi lærer kun om denne sag fra de berusede, der overlevede. De fleste går ned. Sådan er det med rygning.

Der er nemlig mennesker, der er mere tilbøjelige til for eksempel diabetes på grund af sukkerforbrug. Min veninde har været lærer i 90 år, og hun spiser sukker med skeer, og hendes blodprøver er normale. Men jeg besluttede at opgive slik, fordi mit blodsukker begyndte at stige.

Hvert individ er forskelligt. Det er det, der skal genetik til – et solidt fundament, der holder alt liv i form af DNA. Og epigenetik, som gør det muligt for dette meget ligefremme genetiske grundlag at tilpasse sig sit miljø.

For nogle er dette genetiske grundlag sådan, at de i første omgang er programmeret til at være mere følsomme over for noget. Andre er mere stabile. Det er muligt, at epigenetik har noget med dette at gøre.

Kan epigenetik hjælpe os med at skabe stoffer? For eksempel fra depression eller alkoholisme?

Jeg forstår ikke rigtig hvordan. Der var en begivenhed, der berørte hundredtusindvis af mennesker. De tog flere titusindvis af mennesker, analyserede og fandt ud af, at efter det, med en vis matematisk sandsynlighed, har de noget, noget de ikke har.

Det er bare statistik. Nutidens forskning er ikke sort/hvid.

Ja, vi finder interessante ting. For eksempel har vi forhøjede methylgrupper spredt over hele genomet. Og hvad så? Vi taler trods alt ikke om en mus, det eneste problematiske gen, som vi kender til på forhånd.

Derfor kan vi i dag ikke tale om at skabe et værktøj til målrettet påvirkning af epigenetik. Fordi det er endnu mere forskelligartet end genetik. Men for at påvirke patologiske processer, for eksempel tumorprocesser, undersøges en række terapeutiske lægemidler, der påvirker epigenetik, i øjeblikket.

Er der nogle epigenetiske præstationer, som allerede bliver brugt i praksis?

Vi kan tage din kropscelle, som hud eller blod, og lave en zygotecelle ud af den. Og fra det få dig selv. Og så er der kloning af dyr - det er trods alt en ændring i epigenetik med uændret genetik.

Hvilke råd kan du give læserne af Lifehacker som epigenetiker?

Lev for din fornøjelse. Du kan kun lide at spise grøntsager - spis kun dem. Hvis du vil have kød, så spis det. Det vigtigste er, at det beroliger og giver dig håb om, at du gør alt rigtigt. Du skal leve i harmoni med dig selv. Det betyder, at du skal have din egen individuelle epigenetiske verden og kontrollere den godt.